上海交大沈琦課題組在腫瘤免疫代謝調控研究中獲重要新進展學術資訊

免疫治療是當前腫瘤治療研究的熱點。樹突狀細胞（DCs）是腫瘤免疫中最重要的抗原呈遞細胞（APCs），其通過處理抗原以啟動免疫反應，在免疫治療中發揮重要作用。然而，近期研究表明，腫瘤微環境中的DCs表現出免疫抑制作用。特別是DCs的膽固醇代謝和相關甲羥戊酸（MVA）代謝信號的變化會影響免疫反應，導致抗原加工和呈遞減少，細胞毒性T淋巴細胞啟動受損。雖然免疫代謝在過去幾年中已成為免疫學研究的一個重要方向，但DCs的膽固醇代謝仍然很少受到關注。為了進一步提高基于DCs的抗腫瘤免疫治療效果，近日，上海交通大學藥學院沈琦課題組聚焦DCs的膽固醇代謝調控機制，創新性地設計了納米遞藥系統，為腫瘤治療提供新策略。

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抗原交叉呈遞的效率主要取決于細胞內抗原穩定性和內化抗原在DCs中的保留時間。DCs向淋巴結的遷移是耗時的，因此需要持續的交叉呈遞以最終激活T細胞。為了確保該呈遞的發生，延長抗原保留時間是一個重要的先決條件。如果內化的抗原被迅速轉運到降解的溶酶體區室，用于交叉呈遞的假定抗原表位將被迅速破壞，從而削弱抗原呈遞。相反，如果抗原被轉運到單獨的早期內體池中，抗原將被更有效地呈遞。然而，腫瘤部位的DCs表現出高活性狀態的甲羥戊酸（MVA）途徑，這是膽固醇代謝的重要途徑，導致抗原呈遞功能障礙。MVA通路的下游代謝物香葉基香葉基二磷酸（GGPP）可通過蛋白質的香葉基化激活小GTP酶（例如 Rab5）。小GTP酶在細胞內抗原轉運途徑中發揮關鍵作用，DCs中的小GTP酶過度香葉基化會導致抗原被快速轉運至溶酶體，導致抗原呈遞減少。因此，干擾DCs的MVA代謝可以減少小GTP酶的香葉基化，從而防止抗原快速降解并促進抗原呈遞。通過重編程膽固醇代謝來調節功能失調的DCs可以逆轉DCs抗原呈遞的缺陷，并調控抗腫瘤免疫系統。

基于以上，沈琦課題組基于氧化石墨烯（GO）和鹽酸二甲雙胍（MET）之間的凝膠化反應，將DCs的代謝納米干預劑（Man-OVA（RSV） NPs）裝載到多功能水凝膠系統（Gel@NPs）中。瑞舒伐他?。≧SV）干擾DCs的膽固醇代謝以減少抗原降解，從而增強抗原呈遞。由于納米粒的甘露糖修飾介導的DCs靶向能力和水凝膠介導的持久釋放特性，該系統實現了對DCs的精確和長期的免疫代謝干預。此外，DCs的代謝重編程可以有效恢復DCs介導的免疫治療的療效，并與MET誘導的免疫檢查點抑制作用相結合，顯著改善治療效果。因此，該基于代謝調控的凝膠遞送系統可以增強DCs的抗原呈遞，喚醒有效的抗腫瘤免疫作用。

該工作以Reprogramming dysfunctional dendritic cells by a versatile metabolism nano-intervenor for enhancing cancer combinatorial immunotherapy為題最近發表在國際知名學術期刊 Nano Today，論文的第一作者是沈琦課題組博士研究生楊捷。通訊作者為沈琦研究員。該研究得到了國家自然科學基金委（81972812）的支持。

作者：沈琦課題組供稿單位：藥學院
內容來源：上海交通大學

來源：上海交通大學

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